艾可拓(盐酸吡格列酮片)说明书 作用和副作用怎么样

【药品名称】通用名：盐酸吡格列酮片商品名：艾可拓

【生产企业】：天津武田药品有限公司

【成份】：盐酸吡格列酮

【作用与适应症】：2型糖尿病

本品仅用于接受下列疗法而未得到充分效果，推断为有胰岛素抵抗性的患者。

仅给予饮食疗法和/或运动疗法

使用饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物

使用饮食疗法和/或运动疗法加α-葡萄糖苷酶抑制剂

使用饮食疗法和/或运动疗法加双胍类药物

使用饮食疗法和/或运动疗法加双胍类药物

有关适应症的注意事项本品只用于已明确诊断为糖尿病的患者。必须留意除糖尿病之外还有葡萄糖耐量异常、尿糖阳性等有糖尿病样症状的疾病 (肾性糖尿、老年性糖耐量异常、甲状腺机能异常等) 。

【规格】：15mg;30mg(按吡格列酮计)

【用法用量】：适用于所有患者的推荐用法：口服，一日1次。

无充血性心力衰竭的患者的起始推荐剂量为一日1次15mg或30mg。

充血性心力衰竭患者(NYHA分级为Ⅰ级和Ⅱ级)的起始推荐剂量为一日1次15mg。

根据糖化血红蛋白(HbA1c)检测血糖的变化，患者一日服用剂量可从1次15mg逐步增加至最大剂量1次45mg。

初始服用本品或剂量增加后，应密切观察患者所出现的与液体潴留相关的不良反应(例如，体重增加、水肿)，以及充血性心力衰竭的体征和症状等。

初始服用本品前需要进行肝功能检查(血清中丙氨酸和天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸激酶以及总胆红素)。在服用本品期间，如果患者无肝脏疾病，则不推荐进行例行的定期肝功能检测。在服用本品之前，肝功能检测不正常的患者或者服用本品期间发现肝功能异常的患者，应当采取警告和注意事项中的相应措施。

与胰岛素分泌促进剂或胰岛素合并用药

如果本品和胰岛素分泌促进剂(例如磺酰脲类)合并用药时患者出现了低血糖症状，应当降低胰岛素分泌促进剂药物的剂量。

如果本品和胰岛素合并用药时，患者出现了低血糖症状，胰岛素的药物剂量应当降低10%-25%，并且应当根据患者的个体血糖反应情况对胰岛素用量作进一步的调整。

有关用法用量的注意事项

有报道女性患者发生水肿的几率较高，因而女性患者用药时，起始剂量为一日1次15mg，并应注意观察是否发生水肿。

从一日1次30mg增量至一日1次45mg后，有报道患者发生水肿的几率较高，因而在增量至45mg时，应注意观察是否发生水肿。

本品与胰岛素制剂合用时，有报道患者发生水肿的几率较高，因而从一日1次15mg开始服药为宜。剂量增加需谨慎，并仔细观察水肿情况以及心力衰竭的体征和症状。

通常老年患者生理机能减退，因而从一日1次15mg开始服药为宜。

【副作用与不良反应】

根据日本进行的临床试验结果，在一日1次服用吡格列酮15mg、30mg或45mg的1368例患者中，有364例患者(26.6%)出现包括实验室检测值异常在内的不良反应。本品在女性患者以及与胰岛素合并用药时，发生水肿的几率较高[本品单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时发生水肿的比例：男性3.9%( 26/665)，女性11.2%(72/643);与胰岛素合并用药时发生水肿的比例：男性：13.6%(3/22)，女性28.9% (11/38)】。而且与没有糖尿病并发症的患者相比，伴有糖尿病并发症的患者发生水肿的几率较高【伴有视网膜病变、伴有糖尿病神经病变、伴有糖尿病肾脏病变的患者发生水肿的比例分别为：10.4%(44/422)、11.4%( 39/342)、10.6% (30/282)】。此外，与胰岛素合并用药时低血糖的发生率有所增加[本品单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时及与胰岛素合并用药时发生水肿的比例分别为：0.7%(9/1308)、33.3%(20/60)]。上市后实际服用的监测结果(截止2009年12月)显示，3421例患者中有556例患者(16.3%)出现不良反应(包括实验室检测值异常)。下述的本品不良反应出现在上述临床试验、上市后的监测结果或自发报告中。

有临床意义的不良反应

因可能会出现或加重心力衰竭，服用本品期间应密切观察。如出现水肿、体重突然增加和心力衰竭等症状/体征(呼吸急促、心悸、心胸比增大，胸腔积液等)，应采取停药，并给予髓袢利尿剂等适当措施。合并心脏疾病的患者服用本品或与胰岛素合并用药时，更可能引发心力衰竭，因而应密切监测患者心力衰竭的征兆(参照【慎重用药】项和【重要的注意事项】)。

由于循环血浆容量的增加可能引起水肿(8.2%，112/1368例)，故应密切观察。出现水肿时，采取减少剂量或停止用药等适当的措施。采取这些措施后症状无改善时，根据情况，必要时考虑给予髓袢利尿剂(呋塞米等)。水肿更常见于女性患者、与胰岛素合并用药的患者或伴有糖尿病并发症的患者，此外当剂量由一日1次30mg增至45mg时也有出现水肿的报道。对于这类患者，应特别留意水肿的发生(参照【有关用法用量的注意事项】)。

可能伴随出现天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)显著升高的肝功能障碍或黄疸(<0.1%)。因此对于存在潜在肝功能障碍的患者，如有必要应定期进行肝功能检查。如果出现异常应采取如停止用药等适当措施。

与其它降糖药合并用药时，有时出现低血糖症状(<0.1-5%)。出现低血糖时，对本品或合并用药的降糖药物，应采取减少剂量或暂停服药等慎重处理。服用本品出现低血糖症状时，通常给予蔗糖，但与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药时出现低血糖症状，应给予葡萄糖。与胰岛素合并用药时，低血糖症状的发生率较高。

可能发生(发生频率未知)横纹肌溶解的一些特征，如肌肉疼痛、虚弱、磷酸肌酸激酶(CK (CPK))增加、血和尿中的肌红蛋白增加。一旦发生此种情况应停止用药并采取适当措施。

有报道胃溃疡复发的病例。

其他不良反应5%以上 (含) 0.1%~不足5%不足0.1% 频率未知1) **血液注1) **贫血、白细胞减少或血小板减少2) **心血管系统**血压升高、心胸比增大注2) 、心电图异常注2) 、心悸、胸部压迫感或面部潮红3) **过敏症注3) **皮疹、湿疹、瘙痒4) **消化系统**恶心、呕吐、胃部不适、烧心、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、食欲亢进或食欲减退5) **肝脏注4) **AST (GOT)、ALT (GPT)、ALP或γ-GTP升高6) **精神神经系统**头晕、蹒跚、头痛、困倦、不适、虚弱或麻木7) **其它**乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸酶(CK(CPK))升高注5) BUN及血钾的升高、总蛋白及血钙降低、体重增加、尿蛋白增加、血糖迅速下降引起糖尿病视网膜病变加重、呼吸急促关节痛或震颤、血糖迅速下降伴有糖尿病视网膜病变加重 骨折注6]

注1)定期进行血液检查 (每3个月左右1次)。

注2)参照【重要的注意事项】中(2)

注3)这时应停用本品。

注4)发生频率：AST (GOT) 升高 0.86% (11/1272例)、ALT (GPT) 升高0.9% (12/1276例)、ALP升高 0.47% (6/1272例)、γ-GTP 升高0.95% (12/1263例)

注5)有时出现LDH升高 (5.63%、71/1261例) 及CK (CPK) 升高 (5.00%、61/1221例)，出现异常时，应密切观察，例如复查等。

注6)有报道，在国外的临床研究中，女性患者发生骨折的几率增加。

在国外进行的ACTOS的随机*、双盲、对照临床试验中，有超过8500例2型糖尿病患者接受了本品治疗，其中在前瞻性临床研究(the Prospective Pioglitazone Clinical Trialin Macrovascular Events.PROactive)中，有2605例患有2型糖尿病以及大血管病变的患者接受了本品治疗。在这些临床试验研究中，超过6000例患者接受了为期6个月或更长时间的本品治疗，有4500名患者接受了为期1年或更长时间的本品治疗，有3000例患者接受了至少为期2年的本品治疗。

在六项16周至26周的安慰剂对照单药治疗试验以及16周至24周的合并用药治疗试验中，本品组患者因药物不良事件而退出试验的发生率为4.5%，对照组的发生率为5.8%。本品治疗组中导致患者退出试验的不良事件发生率(1.5%)低于安慰剂组(3.0%)，而导致退出试验的最常见不良事件是与血糖控制不良有关。

在PROactive试验中，患者因不良事件退出试验的发生率在本品组和安慰剂组分别为9.0%和7.7%。充血性心力衰竭是最常见的导致患者退出试验的严重不良事件，其中本品组患者因该不良事件退出试验的发生率是1.3%，而安慰剂组的发生率是0.6%。

常见不良事件：16周至26周单药治疗试验

三项16周至26周安慰剂对照单药治疗的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表1。表中列出了发生率> 5%以及在本品组比安慰剂组更常见的不良事件。这些不良事件和本品给药剂量无关。

表1.三项16周至26周安慰剂对照的单药治疗试验：

报道发生率>5%以及发生率在本品组高于安慰剂组的不良事件

常见不良事件：16周至24周合并用药治疗试验

本品与磺脲类药物合并用药的治疗临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表2。表中列出了发生率>5%以及在本品最高剂量组中更常见的不良事件。

表2. 16周至24周本品与磺脲类药物合并用药治疗的临床试验

16周安慰剂对照试验，报道发生率>5%以及发生率在本品30mg+磺酰脲类药物组高于其它组的不良事件

24周非对照双盲试验，报道发生率>5%以及发生率在本品45mg+磺酰脲类药物组高于本品30mg+磺酰脲类药物组的不良事件

注意：外周水肿、全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按”水肿”统一进行汇总。

本品与磺脲类药物合并用药的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表3。表中列出了发生率>5%以及在本品最高剂量组中更常见的不良事件。

表3. 16周到24周本品与二甲双胍合并用药治疗临床试验

16周安慰剂对照试验

报道发生率> 5%以及发生率在本品+二甲双胍组高十安慰剂+二甲双胍组的不良事件

24周非对照性双盲研究报道发生率>5%以及发生率在本品45mg+二甲双胍组高于本品30mg+=甲双胍组的不良事件

注意：外周水肿、全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。

本品与胰岛素合并用药的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表4。表中列出了发生率> 5%以及在本品最高给药剂量中更为常见的不良事件。

表4. 16周到24周本品与胰岛素合并用药治疗临床试验

16周安慰剂对照试验报道发生率> 5%以及发生率在本品30mg+胰岛素组高于安慰剂+胰岛素组的不良事件

24周非对照性双盲研究

报道发生率>5%以及发生率在本品45mg+胰岛素组高于本品30mg+胰岛素组的不良事件

注意：外周水肿、全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。

PROactive试验中报道的常见不良事件和类型见表5。表中列出了发生率>5%以及在本品组比安慰剂组更常见的不良事件。

表5.PROactive试验：报道发生率>5%以及在本品组比安慰剂组更常见的不良事件。

患者平均随访期为34.5个月。

充血性心力衰竭： 16周至24周与磺脲类药物合并用药临床试验期间、16周至24周与胰岛素临床试验期间以及16周至24周与二甲双胍临床试验期间，与充血性心力衰竭有关的不良事件发生率见表6。未发生致死性不良事件。

表6.充血性心力衰竭紧急不良事件的治疗

本品与磺酰脲类药物合并用药或安慰剂与磺酰脲类药物合并用药治疗的患者

本品与胰岛素合并用药或安慰剂与胰岛素合并用药治疗的患者

本品与二甲双胍合并用药或安慰剂与二甲双胍合并用药治疗的患者

并发充血性心力衰竭(NYHA分级为Ⅱ级或Ⅲ级早期)的2型糖尿病患者被随机分组，按双盲原则分别服用24周的本品或格列苯脲，其中本品每日剂量是30mg至45mg(n=262)，而格列苯脲每日剂量是10mg至15mg (n=256)。本试验中，和充血性心脏衰竭有关的不良事件发生率概况见表7。

表7.并发充血性心衰(NYHA分级为Ⅱ级或Ⅲ级)的患者接受本品或格列苯脲治疗期间突发充血性心力衰竭不良事件

在PROactive试验期间，因充血性心力衰竭入院的情况见表8。

表8.PROactive试验中，突发充血性心力衰竭不良事件

心血管安全性：在PROactive试验中，5238名合并大血管病变病史的2型糖尿病患者被随机分组，在进行标准化护理的基础上，分别接受本品(N=2605)或安慰剂(N=2633)治疗，其中本品治疗组中一日给药剂量可通过递增法逐渐增加至45mg。几乎所有患者(95%)都同时服用了心血管药物治疗(如，β-阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐类、利尿剂、阿司匹林、他汀类药物和氯贝特)。在基线时，患者平均年龄62岁，平均糖尿病病程9.5年，平均HbAle是8.1%。平均随访时间是34.5个月。

该研究的主要研究目的是考察本品对具有大血管事件发病高风险的2型糖尿病患者的死亡率和大血管事件发生率的影响。主要疗效变量为心血管复合终点中任何事件的首次发生时间，心血管复合终点事件包括全因死亡、非致死性心肌梗塞(MI)(包括静息心肌梗塞)、卒中、急性冠状动脉综合症、心脏介入(包括冠状动脉搭桥术或经皮冠状动脉介入)、踝关节以上主要下肢大血管切断以及下肢的旁路手术或血管再造术。本品组中的514名患者(19.7%)以及安慰剂组中的572名患者(21.7%)至少发生了一次不良事件(危险比0.90;95%置信区间：0.80，1.02; p=0.10)。

该试验进行3年时，本品组和安慰剂组之间在首次发生心血管系统不良事件方面，没有出现有统计学意义的差异，但同时发现本品组死亡率或总体大血管不良事件发生率并未增加。主要试验终点相关的首次发生不良事件的发生率以及各项不良事件的总数见表9。

表9.心血管相关事件试验终点的首次不良事件和不良事件总数

CABG=冠状动脉旁路移植术;PCI=经皮介入

体重增加：当本品单用或与其他降糖药物合并用药时，会出现给药剂量相关的体重增加。体重增加的机制未明，但很可能与液体潴留和脂肪蓄积的联合作用有关。

表10和表11概括了16周至26周随机、双盲单药治疗试验和16至24周与其他药物合并用药治疗试验，以及PROactive试验中，本品组和安慰剂组的体重变化情况。

表10.随机、双盲临床试验期间，相对于基线时体重改变(kg)

表11.PROactive试验中，双盲治疗时本品组患者与安慰剂组患者的体重变化中位数比值

注意：本品和安慰剂暴露时间的中位数为2.7年。

水肿：服用本品发生的水肿会随着停用本品而可逆性好转。水肿通常不需要入院治疗，除非同时出现了充血性心力衰竭。本品临床研究期间，水肿的发生频率和类型见表12。

表12.服用本品的患者所发生的水肿不良事件

注意：外周水肿、全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。

表13.PROactive试验中发生的水肿不良事件

注意：外周水肿、全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。

肝功能影响：迄今为止，在本品对照性临床试验数据库中尚无证据表明本品会诱导肝毒性。特殊设计的一项随机、双盲、历时3年的试验，用以对比ACTOS和格列苯脲血清ALT升高至正常上限三倍的发生率，此时的基础治疗为二甲双胍和胰岛素联合用药。在试验开始的48周内每8周检查一次，随后在每12周检查一次。本品组和格列苯脲组分别有3/1051(0.3%)例患者和9/1046(0.9%)例患者的ALT值大于正常参考上限值的三倍。迄今为止，在本品对照性临床试验数据中，没有一例本品组患者发生血清ALT大于参考值上限的三倍或总胆红素大干参考值上限的两倍，也无患者出现重度药物诱导性的相互叠加肝损害。

低血糖：在本品临床试验中，低血糖不良事件是由研究人员根据临床判断结果上报的，而无需宋梢血糖检查确诊。

在16周与磺脲类药物合并用药临床试验中，报道的本品30mg组的低血糖事件发生率是3.7%，而安慰剂组为0.5%。在16周与添加胰岛素合并用药临床试验中，报道的本品15mg组的低血糖事件发生率是7.9%，本品30mg组为15.4%，而安慰剂组为4.8%。

在24周与磺脲类药物合并用药临床试验和24周与胰岛素合并用药临床试验中，本品45mg组所报道的低血糖事件发生率要高于本品30mg组，在两个试验中分别为(15.7%VS.13.4%)和(47.8%VS.43.5%)。

在这四项试验中，24周与胰岛素合并用药临床试验内的本品30mg组有3例患者因低血糖入院(0.9%)。另外有14例患者报道发生了不需要入院治疗的重度低血糖(指的是患者日常活动受到明显影响的低血糖事件)。这些患者接受了本品45mg与磺脲类药物合并用药治疗(n=2)或本品30mg或本品45mg与服胰岛素合并用药治疗(n=12)。

膀胱肿瘤：在历时2年的致癌性研究中发现，雄性大鼠膀胱内存在肿瘤。在两项历时3年的临床试验中，服用本品的患者，有16/3656(0.44%)发生了膀胱癌，而未服用本品的患者，有5/3679(0.14%)发生了膀胱癌。排除了暴露于试验用药后不足一年即确诊膀胱癌的患者后，本品组和安慰剂组被确诊膀胱癌的患者分别有6例(0.16%)和2例(0.05%)。因发生膀胱癌不良事件病例数过少，所以不能确定膀胱癌与本品之间存在因果关系。

黄斑水肿：有国外上市后的报道，服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮，发生或加重(糖尿病)黄斑水肿并伴有视力下降，但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降，医生应考虑是黄斑水肿的可能性。糖尿病患者应定期接受眼科医师的常规眼科检查。除此之外，无论糖尿病患者正在接受治疗或存在其它体格检查异常，只要出现任何一种视物症状就应迅速接受眼科医生检查。骨折：在国外的一项关于2型糖尿病患者(平均病程9.5年)的随机临床试验中，研究人员注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的发生率增加。在平均为期34.5个月的随访过程中，吡格列酮组的女性患者骨折发生率为5.1%(44/870)，而安慰剂组仅为2.5%(23/905)。这个差异在治疗开始一年后就出现了，并在整个研究过程中持续存在。女性患者所发生的骨折为非椎骨骨折，包括下肢和远端上肢。男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为1.7%(30/1735)，与安慰剂组的2.1%(37/1728)比较没有明显增加。使用吡格列酮治疗的患者，尤其是女性患者，要考虑到骨折的风险，并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。

禁忌盐酸吡格列酮禁用于对此产品或其任何成分过敏的病人。

注意事项①本品只有在胰岛素存在情况下才发挥抗高血糖的作用，因此，不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮酸中毒的患者。

②对有胰岛素抵抗的绝经前停止排卵的患者，用噻唑烷二酮类包括吡格列酮治疗，可导致重新排卵。

【药物相互作用】

表14合并用药的注意事项 (本品与下列药物合并使用时应慎重)

【包装】

15mg∶7片/盒 (铝塑泡罩包装，7片/板，1板)。30mg∶7片/盒 (铝塑泡罩包装，7片/板，1板)。

【药物分类】

抗糖尿病药物